Santana se v roce 1966 přestěhoval z Mexika do San Franciska v USA. Tam se sám objevil v nastupující hippie kontrakultuře, populární zejména v této části země. Během jednoho roku kolem sebe založil kapelu. Do jejich sestavy přibral baskytaristu Sergia "Guse" Rodrigueze, bubeníka Dannyho Haro a hráče na bicí nástroje Michaela Carabella. V roce 1967 se čerstvá kapela zúčastnila konkurzu u pořadatele koncertu, aby získala místo na lístku s Paul Butterfield Blues Bandem a Charles Lloyd Quartetem v The Fillmore Auditorium. Vystoupení získali a mohli odehrát svou vůbec první živou koncertní show Santany na velkém místě. Tehdy byli představeni jako "Santana Blues Band". Kapela se rozrostla o druhého kytaristu a zpěváka Toma Frasera a varhaníka Gregga Rolieho a stala se pravidelným hostem v The Fillmore. Poté, co se někteří členové kapely dostavili pozdě na velký koncert, však byli propuštěni.
Santanu to však neodradilo. V roce 1968 získali nahrávací smlouvu s velkým vydavatelstvím Columbia Records. V srpnu 1969 vyšlo jejich debutové album s názvem "Santana ". Ve stejný měsíc, kdy vyšlo jejich debutové album, odehrála skupina Santana také velmi úspěšnou koncertní show na prvním festivalu Woodstock v Bethelu ve státě New York. To výrazně pomohlo popularitě jejich první desky, která se nakonec umístila na čtvrtém místě žebříčku Billboard 200. Další album Santany, "Abraxas" ze září 1970, se nezastavilo, dokud se nedostalo na první místo hitparády.
Je překvapivé, že po více než půl století je rocková kapela kytarového virtuosa Carlose Santany stále pohromadě a aktivní. Během své dlouhé kariéry trvající mnoho desetiletí vydala celkem 26 studiových alb. Nejprodávanějším z nich je "Shaman " z října 2002, kterého se celosvětově prodalo kolem 5 milionů kopií. Zatím poslední nové album Santany vyšlo v říjnu 2021 a nese název "Blessings and Miracles".
Je zřejmé, že za tolik let došlo v sestavě kapely k nemalým změnám. V současné době ji tvoří jejich stejnojmenný frontman, kytarista a zpěvák Carlos Santana, baskytarista Benny Rietveld, hráč na bicí nástroje Karl Perazzo, zpěvák Andy Vargas, rytmický kytarista Tommy Anthony, klávesista David K. Mathews, druhý hráč na bicí nástroje Paoli Mejías, bubenice Cindy Blackman Santana a zpěvák Ray Greene. Jejich největšími hity jsou doposud "Black Magic Woman" (1970), "Maria Maria " (1999), na které se podíleli The Product G&B, "Smooth" (rovněž 1999), na které se podílel Rob Thomas, a "Into the Night " (2007), na které se podílel Chad Kroeger.